In seinen frühen Programmen übersetzte er mehrere Sketche aus dem Stand-up-Programm von Woody Allen aus den 1960er Jahren und benutzte sie in leicht abgewandelter oder gekürzter Form.
1973 lernte Waalkes den Autor und Zeichner Robert Gernhardt kennen, nachdem er sich fälschlicherweise als Verfasser eines Gedichts ausgegeben hatte, das auf der von Gernhardt betreuten Humorseite der Zeitschrift Pardon erschienen war und das Waalkes bei seinen Bühnenauftritten vortrug. Damit begann eine jahrzehntelange Zusammenarbeit, zunächst bei Waalkes’ Fernseh-Shows, später gab Gernhardt auch Waalkes’ Bücher heraus und war an den Drehbüchern der Otto-Filme beteiligt, an denen außerdem auch Pit Knorr und Bernd Eilert mitarbeiteten.
1973 brachte seine erste Fernsehshow „OTTO SHOW“ mit Einschaltquoten bis zu 15 % den endgültigen Durchbruch. Sie wurde am 27. August 1973 mit kleinem Publikum und mit Auftritten von Gästen (unter anderem des Gitarristen und Sängers Peter Horton) ausgestrahlt. In dieser Sendung wurde der Sketch „Englischkurs mit Peter, Paul und Mary“ gespielt. Ein Jahr später erschien die zweite LP mit dem Titel „OTTO, die Zweite“, während Waalkes im selben Jahr seine erste Goldene Schallplatte für über 250.000 verkaufte Exemplare der LP „OTTO“ erhielt und seine zweite Sendung unter gleichem Namen auf WDR und ARD bis zu 20 % Sehbeteiligung hatte. 1975 folgten die nächste LP „Oh, OTTO“, die nächste Show mit bis 44 % der Fernsehzuschauer und die zweite sowie dritte Goldene Schallplatte, die in Köln verliehen wurden.
Die im Laufe der Jahre 1974 bis 1979 ausgestrahlten Otto Shows II bis VII, sowie „So ein Otto“ und „Ein neues Programm von und mit Otto Waalkes“ (beide 1981) wurden Publikumsrenner und machten Waalkes zu einem der populärsten Komiker des deutschen Fernsehens der 1970er und frühen 1980er Jahre.
1976 machte Waalkes seine vierte Fernsehshow im Ersten und im WDR und erhielt den Bambi der Illustrierten Bunte. Ein Jahr später wurde er mit der Goldenen Kamera der HÖRZU ausgezeichnet, veröffentlichte seine vierte Platte und sendete seine fünfte Show. 1978 erschien die fünfte LP, ferner trat Otto in der Hamburger Staatsoper als „Frosch“ in der „Fledermaus“ von Strauß auf und bekam den „Goldenen Elefanten“ für 125.000 in Österreich verkaufte Langspielplatten. Die sechste Show im Ersten und im WDR folgten ebenfalls. 1979 wurde der Komiker mit einer Platin- und drei Goldenen Schallplatten sowie der „Goldenen Westfalenhalle“ prämiert und brachte seine sechste LP auf den Markt.
1980 wurde das erste Buch von Waalkes verkauft, 1981 folgte die siebte Schallplatte. Das Jahr 1982 brachte ihm den „Video Bambi“ durch „Bild und Funk“ sowie den Verkauf der achten LP ein. 1983 ging er auf Deutschlandtournee und veröffentlichte die Platten Nummer neun und zehn.
Die letzte reguläre Fernseh-Show mit dem Namen „Hilfe, Otto kommt“ wurde 1983 vom ZDF ausgestrahlt und enthielt die heute noch populäre Hänsel-und-Gretel-Interpretation im Gewand der damals populären Musik der Neuen Deutschen Welle. 1985 wandte sich Waalkes dem Kino zu. Seine erste Produktion lief unter dem Titel Otto – Der Film.
Am 1. August 1987 eröffnete er in seiner Heimatstadt Emden „Dat Otto Huus“ in einer ehemaligen, umgebauten alten Apotheke in der Nähe desRathauses am Delft. Im oberen Stockwerk befindet sich ein Museum, in welchem Erinnerungsstücke aus der Anfangszeit seiner Karriere ausgestellt sind. Im Erdgeschoss werden hauptsächlich Fan-Artikel verkauft, wie etwa die berühmten Ottifanten als Plüschtiere.
1993 war Otto Waalkes Stimme in einer Single-Veröffentlichung des Titels The Bell aus Mike Oldfields Musikalbum Tubular Bells II von 1992 zu hören. Waalkes zählt in der deutschen und einer englischen Fassung die einzelnen Instrumente auf.
Im Zusammenhang mit Filmproduktionen hielt sich Waalkes auch in Amerika auf, wohin ihn sein damaliger Manager Hartmut Fischer begleitete. Einige Szenen in seinen Filmen entstanden in den USA, so etwa in Otto – Der Außerfriesische von 1989. Im Jahre 2004 erreichte sein Film 7 Zwerge – Männer allein im Wald fast sieben Millionen Zuschauer in den deutschen Kinos.
Am 2. Oktober 2007 begann Waalkes eine weitere Deutschlandtournee Otto – Das Original, die er wegen des großen Erfolgs bis Oktober 2008 verlängerte. RTL strahlte am 31. Oktober 2008 eine Aufzeichnung aus, sowie am 6. Juni 2008 die Sendung Happy Otto! Wir haben Grund zum Feiern, in der bekannte Otto-Sketche von anderen Komikern aufgeführt wurden und Waalkes auch selbst auftrat. Anlass war sein bevorstehender 60. Geburtstag.
