Waalkes’ Humor beruht auf Kalauern und Wortspielen sowie albern-witziger Sprache, Geräuschen und Körpersprache. Ein stilistisches Mittel seiner Vorträge sind Parodien, beispielsweise Überarbeitungen bekannter Lieder, die er mit der Gitarre begleitet. In die humoristischen Vorträge bettet erSatire, politische Anspielungen, Zeit- und Gesellschaftskritik ein.

Die regelmäßig veröffentlichten Otto-Bücher und vor allem die Otto-Langspielplatten wurden Verkaufsschlager, viele erreichten Spitzenpositionen in den Hit- bzw. Verkaufslisten.

Waalkes gehört zu den Unterhaltungskünstlern, die den allgemeinen Sprachgebrauch beeinflusst haben; einen beträchtlichen Teil davon machen die frühen Jahre aus, in denen er überwiegend Texte der Neuen Frankfurter Schule verwendete. So geht der Ausspruch „Hast du mal ’ne Zigarette? Meine Schachtel steckt noch im Automaten!“ auf ihn zurück. Auch die Floskel „Einen hab’ ich noch!“ wird ihm häufig zugeschrieben, geht aber tatsächlich – wie viele seiner Sprüche – auf Heinz Erhardt zurück.

Die bekannteste von Waalkes gezeichnete Comicfigur ist der Ottifant.

Neben seiner Tätigkeit auf der Bühne stand Waalkes mehrmals vor und hinter der Kamera. Seine Filme sind Parodien auf aktuelles Geschehen in Kultur und Öffentlichkeit und leben vor allem von Situationskomik und karikierten Figuren.